Nascuda a Barcelona, des del seu debut professional el 1970 amb Olvida los tambores, d'Ana Diosdado, Mercè Sampietro ha interpretat una vintena d'obres teatrals d'autors com García Lorca, Shakespeare, Marlow, Brecht, Dürrenmat, Sartre, Hampton, Bond, Eduardo de Filippo, Strindberg, Koltés i Racine, sota la direcció de Ángel Facio, Lluís Pascual, Mario Gas, Miguel Narros i Sergi Belbel, entre d’altres. El 1977 debuta al cinema amb A un Dios desconocido, dirigida per Jaime Chavarri. Des de llavors, ha interpretat quaranta-sis pel·lícules. Gary Cooper que estás en los cielos, de Pilar Miró, va ser-ne la primera que li va proporcionar l'aplaudiment de la crítica. Ha treballat amb directors com Fernando Colomo, Miguel Picazo, Montxo Armendáriz, José Luís Garci, Gracia Querejeta, Judith Colell, Adolfo Aristarain, Joaquín Oristrell, Manuel Gómez Pereira, Manel Huerga i Miguel del Arco. Va guanyar el premi a la Millor Interpretació Femenina al Festival de Cinema de Sant Sebastià per Extramuros i Lugares Comunes, film pel qual també va obtenir el Goya a la Millor Interpretació Femenina Protagonista. El 2003 se li va atorgar el Premi Nacional de Cinematografia. En teatre ha rebut, entre d’altres, el premi Max a la Millor Actriu Protagonista per Dissabte, diumenge i dilluns. En televisió destaca el seu paper en sèries com Porca Misèria, Nissaga de poder i La Riera. Va ser presidenta de l'Acadèmia de les Arts i les Ciències Cinematogràfiques d'Espanya. El 2009 va dirigir Turismo, Premi Gaudí al Millor Curtmetratge.